Radioterapia localizada

Principais Indicações Clínicas da Radioterapia

          Quando a radioterapia está inserida no contexto de um tratamento que visa ao aumento da sobrevida do paciente, dizemos que a intenção do tratamento é radical. Quando, entretanto, ela visa somente à erradicação de sintomatologia decorrente do efeito de massa tumoral (dor, sangramento) e melhora da qualidade de vida, dizemos que a intenção é paliativa.
          Abordaremos os principais tumores em que a radioterapia exerce papel na terapêutica.

TUMORES DO COLO UTERINO          Os estádios iniciais (sem invasão dos paramétrios) podem ser tratados com cirurgia (histerectomia radical) ou radioterapia, com resultados similares. Quando se deseja a preservação das funções vaginal para o coito e ovariana, a cirurgia faz-se melhor indicada, posto que a radiação causa estenose vaginal e esterilidade ovariana. Contudo, em muitos casos que sucedem a histerectomia, é necessária a complementação com radioterapia pélvica, em função dos achados histopatológicos à cirurgia, ou a histerectomia sem ooforectomia não é possível.
          Casos avançados (a partir das situações com envolvimento de tecido parametrial) são tratados com a associação de radioterapia e quimioterapia. Em 1999, ensaios clínicos bem conduzidos foram publicados demonstrando, inquestionavelmente, a superioridade dos regimes radioquimioterápicos concomitantes, quando comparados aos regimes radioterápicos exclusivos.
          O tratamento com radioterapia engloba uma fase de radioterapia externa, geralmente na dose de 45Gy administrada em 25 frações à pelve, que trata o tumor, todo o útero e os linfonodos pélvicos, aliada à braquiterapia intracavitária, que libera dose focada ao leito do tumor, preservando, com mais habilidade que a radioterapia externa, a bexiga e o reto.

TUMORES DO CORPO UTERINO (ENDOMÉTRIO)          A maioria destes tumores, mesmo em países subdesenvolvidos, são iniciais, detectados precocemente, por darem sintomatologia precoce. São tratados primariamente com cirurgia. Em função dos fatores prognósticos presentes à peça cirúrgica (grau histológico e profundidade de invasão da parede uterina), recebem radioterapia pós-operatória. Geralmente, associa-se a teleterapia pélvica à braquiterapia intracavitária do fundo vaginal.

TUMORES DE CABEÇA E PESCOÇO          Tumores de cavidade oral, orofaringe, hipofaringe, seios faciais e laringe iniciais são tratados com cirurgia ou radioterapia, com resultados similares. A preferência por uma ou outra terapêutica dá-se em função da maior experiência da instituição onde o paciente é tratado, ou das potenciais complicações advindas com cada tipo de tratamento. Por exemplo, tumores de cavidade oral, que, se tratados com radioterapia, resultariam em excesso de toxicidade mucosa, talvez sejam melhor tratados com cirurgia. Tumores de laringe glótica inicial são abordados preferencialmente com radioterapia, dada a maior chance de preservação laríngea com este tratamento.
          Tumores destas localizações, quando locorregionalmente avançados, são tratados por uma combinação de cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Geralmente, a quimioterapia e a radioterapia sucedem a cirurgia, em caráter concomitante.
          Tumores avançados são um dos exemplos em que vários estudos clínicos demonstraram aumento do controle local e/ou da sobrevida global com a utilização de esquemas de hiperfracionamento. Dos esquemas utilizados, o mais popular, na atualidade, é o de boost concomitante. Estudo prospectivo do RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) demonstrou ganho de controle local com uso deste esquema.
          Tumores de nasofaringe iniciais são tratados com radioterapia exclusiva. Os avançados requerem a associação de radioterapia e quimioterapia, em caráter concomitante.

TUMORES DE PULMÃO          São divididos em dois grandes grupos: os não-pequenas células e os pequenas células.
- Não-pequenas células: Compreendem os carcinomas escamocelulares, os adenocarcinomas, os tumores de grandes células. Os iniciais são tratados com cirurgia (lobectomia e esvaziamento linfonodal mediastinal), seguindo-se radioterapia e/ou quimioterapia, em função dos achados anatomopatológicos da peça cirúrgica. Os localmente avançados requerem a associação de radioterapia e quimioterapia.
- Pequenas células: Geralmente tratados com radioterapia e quimioterapia nos casos de doença limitada e quimioterapia na doença extensa.

RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO (EGFR) E ONCOLOGIA          A família erb de receptores membranares está expressa em uma infinidade de tumores humanos. O EGFR consiste no receptor da família erbB-1, que encontra-se superexpresso em grande parte dos tumores de pulmão e de cabeça e pescoço. Geralmente, maior expressão deste receptor indica maior capacidade de invasão local, de metastatização a distância e menor resposta à radioterapia, enfim, pior prognóstico dos tumores. Eles são antagonizados por anticorpos específicos, tais como o cetuximab, droga ativa no tratamento das neoplasias de cabeça e pescoço, ou por inibidores da tirosina-quinase (gefitinib, erlotinib), uma enzima que participa como efetora da cascata de eventos bioquímicos deflagrada pela ativação do EGFR.
          Nos últimos anos, demonstrou-se que tumores de cabeça e pescoço com alta expressão destes receptores apresentam resposta à radioterapia mais favorável com a utilização de esquemas hiperfracionados.

Noções de Radioterapia

          A radioterapia é a especialidade médica que utiliza radiação ionizante para o tratamento de doenças benignas ou malignas. A maioria dos tratamentos, na atualidade, consiste na abordagem das doenças malignas. A Organização Mundial da Saúde estima que aproximadamente 60% dos pacientes com câncer, em algum estágio de sua doença, recebem radioterapia.
          Não é toda radiação que pode ser utilizada para terapia. Somente aquelas com a capacidade de causar ionização, ou seja, aquelas envolvidas em perturbar o meio eletrônico orbital da matéria, é que são efetivas para este fim. Dentre todos os mecanismos que podem estar envolvidos, o mais importante é a lesão que ela causa sobre o DNA das células. Isto se dá de maneira direta, quando o fóton (a radiação eletromagnética) lesa diretamente o DNA, correspondendo a cerca de 15% dos eventos celulares; e de maneira indireta, quando o fóton reage com a molécula de água, gerando radicais livres que, por sua vez, lesam o DNA. Este último é o mecanismo predominante, ocorrendo em cerca de 85% das vezes. Os radicais livres são altamente reativos e de meia-vida curta, necessitando-se, para prolongamento de sua ação danificadora do DNA, de um composto que, a eles se ligando, permitam que tenham maior meia-vida. Este composto é o oxigênio, que participa, então, como um propiciador do efeito da radiação sobre as células. Então, meios bem oxigenados são mais suscetíveis ao efeito da radiação.

          Com a lesão ao DNA celular, espera-se que a célula perca sua capacidade de se dividir indefinidamente. Contudo, nem todo dano que as células sofrem pela radiação é letal. Ás vezes, configura-se um dano subletal ou potencialmente letal, em que a célula tem a capacidade de reparar o dano sofrido. É mais comum ocorrer nas células normais. As células tumorais têm maior dificuldade no reparo do dano, dada a instabilidade de seus sistemas enzimáticos ocorrida ao longo do processo de tumorigênese.

          A radioterapia é classicamente dividida em:

• radioterapia externa ou teleterapia, em que a fonte de radiação fica distante do alvo a ser irradiado, geralmente pelo menos a 80cm. Ela utiliza os aceleradores lineares de fótons ou elétrons ou as unidades de telecobaltoterapia. Os fótons destinam-se a irradiações mais profundas, ao passo que os elétrons são destinados a irradiações mais superficiais, por exemplo, tumores de pele. As unidades de telecobaltoterapia emitem radiação a partir de uma fonte do elemento cobalto 60 que, no processo de desintegração nuclear, vai emitindo radiação. É também considerada irradiação fotônica. Em geral, quanto maior a energia do acelerador linear, maior a profundidade de penetração da radiação no organismo a ser tratado, bem como mais homogênea a distribuição de doses. As unidades de cobalto possuem energia mais baixa que os aceleradores, portanto, a distribuição de doses é mais heterogênea. Podem ainda ser utilizadas radiações provenientes de nêutrons, prótons, mas constituem casos especiais não disponíveis no Brasil.


• braquiterapia, em que a fonte de radiação encontra-se em contato ou próxima ao alvo a ser irradiado. É dividida em três formas principais:
  
  - braquiterapia intracavitária, em que a fonte entra no organismo através de uma cavidade previamente existente, por exemplo, na braquiterapia dos tumores de colo uterino e endométrio, que utilizam a vagina e o útero para inserção do material radioativo; na braquiterapia dos tumores pulmonares intraluminais; na braquiterapia dos tumores esofágicos;
  - braquiterapia intersticial, em que a fonte é colocada no próprio leito do tumor (após cirurgia ou não), como acontece nos tumores de próstata, em que as sementes de iodo ou paládio radioativos são colocadas na própria substância da glândula; nos sarcomas de partes moles, cujo leito tumoral após a ressecção cirúrgica recebe os cateteres por onde será inserida, posteriormente, a fonte de radiação; a maioria dos tumores de cabeça e pescoço que recebem braquiterapia;
  - os moldes, que são cavidades artificialmente desenhadas com o intuito de introdução das fontes, por exemplo, nos tumores de palato após cirurgia.

          Diferentes células tumorais possuem sensibilidades diferentes à radiação. Tumores de células germinativas, leucemias e linfomas respondem melhor à radiação, ou seja, são mais facilmente erradicados com uso de menores doses, enquanto glioblastomas, melanomas e sarcomas necessitam de maiores doses de radiação pra ser eliminados. Carcinomas espinocelulares e adenocarcinomas possuem sensibilidade intermediária.
          As células não têm a mesma sensibilidade à radiação ao longo do ciclo celular. Elas são mais sensíveis na fase M (mitose), devido a mecanismos ainda não totalmente elucidados, provavelmente devido à menor capacidade de reparo do dano ao DNA nesta fase. São mais resistentes na fase S (síntese do DNA) e possuem sensibilidade intermediária nas demais fases, G1 e G2.
          A unidade do sistema internacional para dose absorvida é o gray (Gy), sendo seu submúltiplo mais utilizado o centigray (cGy), que corresponde a 1/100 do gray.
          O tratamento com radiação é liberado em várias frações, não de uma vez. O fracionamento convencional consiste na administração de dose única por dia, de segunda a sexta-feiras, entre 1,8 e 2Gy, até que se complete a dose desejada. O hiperfracionamento consiste na administração de doses menores de radiação por fração, geralmente 1,2 a 1,6Gy, duas ou três vezes ao dia. Está indicado, principalmente, nos tumores de cabeça e pescoço, em que estudos clínicos vários demonstraram melhora do controle local com o uso deste esquema. O fracionamento acelerado consiste na administração da mesma dose de radiação do fracionamento convencional, 1,8 a 2Gy, porém mais de uma vez ao dia. Hoje, encontra-se em desuso. Uma forma particular de fracionamento alternativo é o boost concomitante, em que o paciente recebe dose de fracionamento convencional numa parte do dia administrada ao leito do tumor e às áreas de potencial disseminação microscópica da doença e uma fração menor em outra parte do dia, administrada ao leito do tumor. É vantajoso utilizar este esquema de tratamento também em tumores de cabeça e pescoço locorregionalmente avançados. O hipofracionamento consiste na administração de doses maiores por fração, geralmente a partir de 3Gy, podendo ser administradas frações duas ou três vezes por semana. Devido a suas características biológicas, postula-se que o melanoma é um tumor que apresente melhor resposta a esquemas hipofracionados. Comumente, utiliza-se hipofracionamento também quando se deseja a paliação de sintomas (dor, sangramento) em pacientes que terão curta sobrevida.
          Quando se administram doses em várias frações, permite-se que os tecidos normais, que têm maior capacidade que os tumores para reparar seu dano ao DNA, reparem-no com maior eficácia. É este o princípio da Reparação. Além disso, os tecidos normais podem se multiplicar, repopular a área que sofreu lesão e perda celular, consistindo este o princípio da Repopulação. Ambos operam no sentido de não permitir que a radiação lese tanto os TECIDOS NORMAIS.
          O fracionamento permite, ainda, que as células tumorais, que estão constantemente mudando sua fase no ciclo celular, entrem em fases de maior radiossensibilidade, notadamente a fase M (mitose) do ciclo e, desta forma, se tornem mais sensíveis à radiação. É o princípio da Redistribuição das células ao longo do ciclo celular. O fracionamento permite, outrossim, que as células tumorais se tornem progressivamente mais oxigenadas ao longo do tratamento e, assim, estejam mais suscetíveis ao efeito da radiação. É o princípio da Reoxigenação. Estes dois princípios operam principalmente no sentido de favorecer a ação da radiação sobre as células tumorais.
          A radioterapia experimentou uma série de avanços nas últimas décadas. Os principais foram:

• associação com quimioterapia – diversos estudos clínicos demonstraram que, para uma variedade de tumores, esta associação revelou-se promotora de maiores sobrevidas para os pacientes ou, pelo menos, maior controle local da doença. Tumores de colo uterino, de cabeça e pescoço, pulmonares foram os principais em que esta associação se fez valorosa.
  
  
• uso de radioprotetores – são substâncias que ensejam a redução dos efeitos colaterais sobre os tecidos normais, permitindo, em muitos casos, aumento das doses de radiação aos tecidos tumorais e conseqüente melhora nas taxas de controle local e/ou sobrevida. O exemplo mais conhecido é o da amifostina, uma droga que, utilizada juntamente com a radioterapia, permite redução nas taxas de mucosites bucal e faríngea, esofagite, xerostomia. É utilizada, em alguns protocolos, no tratamento radioterápico dos tumores de cabeça e pescoço e de pulmão.
  
  
• avanços nas técnicas de radiação, que permitiram localizar com maior precisão o alvo a ser irradiado e os tecidos normais a serem preservados. Tal avanço esteve intimamente relacionado à melhora no padrão dos exames de imagem, notadamente o aparecimento da tomografia computadorizada, da ressonância magnética nuclear e da tomografia com emissão de pósitrons (PET-TC). Detalharemos os principais avanços:
  

1. Radioterapia conformada tridimensional – através do uso de softwares específicos para o planejamento, permite que se delineie com precisão, através do uso de múltiplos cortes de tomografia, os órgãos da região a ser irradiada. O médico e o físico têm a condição, através da obtenção de parâmetros múltiplos que fornecem a probabilidade de controle do tumor e de complicações aos tecidos normais, de avaliar com mais segurança os planos de tratamento e de prescrever maiores doses de radiação.
   
   
2. Intensidade modulada do feixe de radiação (IMRT) – são executados campos de radiação com intensidade de fótons diferentes em diferentes locais do campo. Representa um avanço substancial no manejo das neoplasias de próstata, de cabeça e pescoço e do sistema nervoso central.
   
   
3. Radiocirurgia – consiste na administração de dose única de radiação a um alvo craniano geralmente pequeno (até 4cm) e localizado por meio de técnicas de estereotaxia. As principais indicações são metástases cerebrais, schwanomas vestibulares, meningiomas e malformações arteriovenosas.
   
   
4. Radioterapia estereotáxica fracionada - utiliza os princípios técnicos da radiocirurgia para localização do alvo, porém a dose é administrada em várias frações. Indica-se nas situações de proximidade do alvo a estruturas normais nobres, por exemplo, tumores de hipófise, em que o alvo está bastante próximo das vias ópticas.
   
   
5. Radioterapia guiada por imagem (IGRT) - técnica de radiação que visa a acompanhar, através de exames de imagem, a locomoção que os tecidos irradiados sofrem ao longo do tratamento e, assim, assegurar-se de que a dose está sendo administrada ao tecido corretamente. Por exemplo, no tratamento de tumores de próstata guiado diariamente pela ecografia prostática.
   

Colimador multilâminas